一、β內酰胺類抗生素
在上個世紀四、五十年代，當青霉素被應用于臨床初期，SP對青霉素是相當敏感的。當時大部分菌株的青霉素MIC 0.015～0.03 mg/L。上世紀60年代，在澳大利亞和新幾內亞，部分SP出現了對青霉素敏感性降低的現象，分離出對青霉素耐藥的SP（penicillinresistant streptococcus pneumoniae, PRSP）。70年代末，南非報道了對青霉素高水平耐藥的菌株，這些菌株的青霉素MIC高達2～4 mg/L。在美國，SP對青霉素的耐藥情況在70年代及80年代初沒有顯著的變化，持續保持在10%或更低。但在80年代末及整個90年代，SP對青霉素的耐藥性發生了戲劇性的變化，不敏感率顯著增加。有報道稱，在1993～2004年，耐藥菌株增加了近30倍。亞洲地區耐藥性病原監測網（ANSORP）的監測結果表明SP對青霉素的耐藥率為29.4%，不敏感率為52.4%。2000～2002年兒童鼻咽部分離887株SP對青霉素耐藥率為6.4%，青霉素不敏感率39.9%。
2001年美國臨床實驗室國家標準委員會（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）判斷SP對青霉素耐藥的標準是：MIC≥2 mg/L為耐藥；MIC 0.12～1.0 mg/L為中度耐藥；≤0.06 mg/L為敏感。
青霉素耐藥的產生是由于細胞壁上一種或多種青霉素結合蛋白（PBP）的改變，這種改變同樣可以影響到PBP與整個β內酰胺類抗生素的結合。如果抗生素在感染部位有足夠濃度的話，這種耐藥機制即可被克服。在呼吸道感染的情況下，只要給予適當劑量的藥物，大部分的SP對β內酰胺類抗生素，比如靜脈滴注頭孢曲松和口服阿莫西林仍然保持敏感。
二、大環內酯類和林可霉素類抗生素
SP對大環內酯類藥物的耐藥率在近20～30年間迅速增長。Alexander Project研究結果顯示，1998～2000年全球紅霉素耐藥率為24.6%。亞洲國家耐藥程度比歐美國家嚴重，ANSORP的監測結果表明，1998～2001年亞洲地區對大環內酯類抗生素耐藥的SP（macrolideresistant streptococcus pneumoniae, MRSP）占59.3%。我國北京、上海、廣州三家兒童醫院上呼吸道感染患兒鼻咽部SP紅霉素耐藥率為84.3%。
SP對大環內酯類的藥敏試驗分為三種情況：敏感（MIC<1 mg/L）、低度耐藥（MIC 1～32 mg/L）和高度耐藥（MIC>64 mg/L）。低度耐藥和高度耐藥的臨床特點即對現有的所有大環內酯類藥物均出現耐藥，兩者不同之處在于前者對林可霉素通常敏感。兩者的耐藥機制也有所不同：低度耐藥常常由mefA基因介導，耐藥表型為M型（即對大環內酯類耐藥而對林可霉素類敏感）；高度耐藥常常由ermB基因介導，耐藥表型為MLSB型（即對大環內酯類、林可霉素類和鏈陽霉素B類均耐藥）。M型的耐藥機制為泵出機制，即將細胞內的大環內酯類藥物移至細胞外；MLSB型的耐藥機制為核糖體靶位修飾機制，主要由SP產生甲基酶使核糖體亞基中的腺嘌呤發生雙甲基化，從而阻止大環內酯類、林可霉素、鏈陽霉素B等抗生素與之結合。美國在2000～2004年對MRSP菌株的觀察性研究中發現，在11 576株菌株中，M表型占主導地位（65.7%），而MLSB表型在研究過程中由初期的9.7%上升至18.4%。而在全球的其它地區MLSB表型仍較為流行。
三、喹諾酮類抗生素
大部分SP對喹諾酮類藥物保持較高的敏感性，但近期南非報道了當地兩所結核病醫院，在用喹諾酮類藥物治療多重耐藥結核病的過程中，12例病例發生了對左氧氟沙星耐藥的SP的侵襲性感染。
喹諾酮類抗生素所攻擊的目標是DNA促旋酶和拓撲異構酶IV，它們對DNA超螺旋結構和細胞的增殖是至關重要的。SP對喹諾酮類的耐藥是由于染色體的促旋酶gyrA基因和（或）拓撲異構酶IVparC基因發生突變造成的。任何一個基因突變，往往表現對喹諾酮類呈低水平耐藥；而兩個基因均發生突變，則表現為高水平耐藥，即對喹諾酮類多種抗生素發生耐藥。
四、四環素類抗生素
SP對四環素類抗生素的耐藥是通過tet介導的核糖體蛋白形成的，而tet基因往往攜帶接合性轉座子或質粒，造成了耐藥性在細菌間的擴散。tet基因在人類、動物及周圍環境中的多種細菌中被證實，而在SP中主要為tet (M), 偶爾可以發現tet (O)。該基因編碼胞質蛋白，從而保護細菌的核糖體免受四環素類抗生素的攻擊。由于tet (M)和erm (B)基因定植于同一染色體的接合性轉座子，因此對四環素類的耐藥性與對大環內酯類的耐藥性有一定的相關性。據近期美國報道的對2000～2004年近40 000株SP的觀察性研究發現，四環素類的耐藥率為14.6%～15.9%，并且該耐藥率有每年輕度下降的趨勢。
